ਮੱਛਰਾਂ ਤੋਂ ਹੋਣ ਵਾਲੀਆਂ ਬਿਮਾਰੀਆਂ ਇੱਕ ਗੰਭੀਰ ਵਿਸ਼ਵਵਿਆਪੀ ਜਨਤਕ ਸਿਹਤ ਸਮੱਸਿਆ ਬਣੀ ਹੋਈ ਹੈ। ਰੋਗ ਵੈਕਟਰਾਂ, ਜਿਵੇਂ ਕਿ ਕਿਊਲੇਕਸ ਪਾਈਪੀਅਨਜ਼ ਪੈਲੇਨਜ਼, ਦਾ ਰਵਾਇਤੀ ਕੀਟਨਾਸ਼ਕਾਂ ਪ੍ਰਤੀ ਵਧਦਾ ਵਿਰੋਧ ਇਸ ਸਮੱਸਿਆ ਨੂੰ ਹੋਰ ਵੀ ਵਧਾਉਂਦਾ ਹੈ। ਇਸ ਅਧਿਐਨ ਵਿੱਚ, ਨਾਵਲ ਥਿਓਫੇਨ-ਆਈਸੋਕੁਇਨੋਲਿਨੋਨ ਹਾਈਬ੍ਰਿਡਾਂ ਦੀ ਇੱਕ ਲੜੀ ਨੂੰ ਸੰਭਾਵੀ ਲਾਰਵੀਸਾਈਡਾਂ ਵਜੋਂ ਡਿਜ਼ਾਈਨ, ਸੰਸ਼ਲੇਸ਼ਿਤ ਅਤੇ ਮੁਲਾਂਕਣ ਕੀਤਾ ਗਿਆ ਸੀ। ਸਿੰਥੇਸਾਈਜ਼ਡ ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਵਿੱਚੋਂ, ਡੈਰੀਵੇਟਿਵਜ਼ 5f, 6, ਅਤੇ 7 ਨੇ ਕ੍ਰਮਵਾਰ 0.3, 0.1, ਅਤੇ 1.85 μg/mL ਦੇ LC₅₀ ਮੁੱਲਾਂ ਵਾਲੇ ਕਿਊਲੇਕਸ ਪਾਈਪੀਅਨਜ਼ ਪੈਲੇਨਜ਼ ਲਾਰਵੇ ਦੇ ਵਿਰੁੱਧ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਲਾਰਵੀਸਾਈਡਲ ਗਤੀਵਿਧੀ ਦਾ ਪ੍ਰਦਰਸ਼ਨ ਕੀਤਾ। ਖਾਸ ਤੌਰ 'ਤੇ, ਸਾਰੇ ਬਾਰਾਂ ਥਿਓਫੇਨ-ਆਈਸੋਕੁਇਨੋਲਿਨੋਨ ਡੈਰੀਵੇਟਿਵਜ਼ ਨੇ ਸੰਦਰਭ ਆਰਗਨੋਫਾਸਫੇਟ ਕੀਟਨਾਸ਼ਕ ਕਲੋਰਪਾਈਰੀਫੋਸ (LC₅₀ = 293.8 μg/mL) ਨਾਲੋਂ ਕਾਫ਼ੀ ਜ਼ਿਆਦਾ ਜ਼ਹਿਰੀਲਾਪਣ ਦਾ ਪ੍ਰਦਰਸ਼ਨ ਕੀਤਾ, ਜੋ ਇਹਨਾਂ ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਦੀ ਉੱਤਮ ਜ਼ਹਿਰੀਲੇਪਣ ਦੀ ਪੁਸ਼ਟੀ ਕਰਦਾ ਹੈ। ਦਿਲਚਸਪ ਗੱਲ ਇਹ ਹੈ ਕਿ ਸਿੰਥੈਟਿਕ ਇੰਟਰਮੀਡੀਏਟ 1a (ਇੱਕ ਥਿਓਫੀਨ ਸੈਮੀਐਸਟਰ) ਨੇ ਸਭ ਤੋਂ ਵੱਧ ਸ਼ਕਤੀ (LC₅₀ = 0.004 μg/mL) ਪ੍ਰਦਰਸ਼ਿਤ ਕੀਤੀ, ਅਤੇ ਹਾਲਾਂਕਿ ਅਜੇ ਤੱਕ ਪੂਰੀ ਤਰ੍ਹਾਂ ਅਨੁਕੂਲ ਨਹੀਂ ਕੀਤਾ ਗਿਆ ਹੈ, ਇਸਦੀ ਸ਼ਕਤੀ ਅਜੇ ਵੀ ਸਾਰੇ ਅੰਤਿਮ ਡੈਰੀਵੇਟਿਵਜ਼ ਨਾਲੋਂ ਵੱਧ ਹੈ। ਮਕੈਨੀਕਲ ਜੈਵਿਕ ਅਧਿਐਨਾਂ ਨੇ ਮਜ਼ਬੂਤ ਨਿਊਰੋਟੌਕਸਿਟੀ ਲੱਛਣਾਂ ਦਾ ਖੁਲਾਸਾ ਕੀਤਾ, ਜੋ ਕਮਜ਼ੋਰ ਕੋਲੀਨਰਜਿਕ ਫੰਕਸ਼ਨ ਦਾ ਸੁਝਾਅ ਦਿੰਦੇ ਹਨ। ਅਣੂ ਡੌਕਿੰਗ ਅਤੇ ਅਣੂ ਗਤੀਸ਼ੀਲਤਾ ਸਿਮੂਲੇਸ਼ਨਾਂ ਨੇ ਇਸ ਨਿਰੀਖਣ ਦੀ ਪੁਸ਼ਟੀ ਕੀਤੀ, ਐਸੀਟਿਲਕੋਲੀਨੇਸਟਰੇਸ (AChE) ਅਤੇ ਨਿਕੋਟਿਨਿਕ ਐਸੀਟਿਲਕੋਲੀਨ ਰੀਸੈਪਟਰ (nAChR) ਨਾਲ ਮਜ਼ਬੂਤ ਖਾਸ ਪਰਸਪਰ ਪ੍ਰਭਾਵ ਦਾ ਖੁਲਾਸਾ ਕੀਤਾ, ਇੱਕ ਸੰਭਾਵੀ ਦੋਹਰੀ-ਕਿਰਿਆ ਵਿਧੀ ਦਾ ਸੁਝਾਅ ਦਿੱਤਾ। ਘਣਤਾ ਕਾਰਜਸ਼ੀਲ ਸਿਧਾਂਤ (DFT) ਗਣਨਾਵਾਂ ਨੇ ਕਿਰਿਆਸ਼ੀਲ ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਦੇ ਅਨੁਕੂਲ ਇਲੈਕਟ੍ਰਾਨਿਕ ਗੁਣਾਂ ਅਤੇ ਪ੍ਰਤੀਕਿਰਿਆਸ਼ੀਲਤਾ ਦੀ ਹੋਰ ਪੁਸ਼ਟੀ ਕੀਤੀ। ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਦੀ ਇਸ ਲੜੀ ਦੀ ਢਾਂਚਾਗਤ ਵਿਭਿੰਨਤਾ ਅਤੇ ਨਿਰੰਤਰ ਉੱਚ ਸ਼ਕਤੀ ਕਰਾਸ-ਰੋਧ ਦੇ ਜੋਖਮ ਨੂੰ ਘਟਾ ਸਕਦੀ ਹੈ ਅਤੇ ਮਿਸ਼ਰਣ ਰੋਟੇਸ਼ਨ ਜਾਂ ਸੁਮੇਲ ਦੁਆਰਾ ਪ੍ਰਤੀਰੋਧ ਪ੍ਰਬੰਧਨ ਰਣਨੀਤੀਆਂ ਨੂੰ ਸੁਵਿਧਾਜਨਕ ਬਣਾ ਸਕਦੀ ਹੈ। ਕੁੱਲ ਮਿਲਾ ਕੇ, ਇਹ ਨਤੀਜੇ ਦਰਸਾਉਂਦੇ ਹਨ ਕਿ ਥਿਓਫੀਨ-ਆਈਸੋਕੁਇਨੋਲਿਨੋਨ ਹਾਈਬ੍ਰਿਡ ਕੀਟ ਵੈਕਟਰਾਂ ਦੇ ਨਿਊਰੋਫਿਜ਼ੀਓਲੋਜੀਕਲ ਮਾਰਗਾਂ ਨੂੰ ਨਿਸ਼ਾਨਾ ਬਣਾਉਣ ਵਾਲੀਆਂ ਅਗਲੀ ਪੀੜ੍ਹੀ ਦੇ ਲਾਰਵਾਈਸਾਈਡਾਂ ਦੇ ਵਿਕਾਸ ਲਈ ਇੱਕ ਵਾਅਦਾ ਕਰਨ ਵਾਲਾ ਵਿਕਲਪ ਹਨ।
ਮੱਛਰ ਛੂਤ ਦੀਆਂ ਬਿਮਾਰੀਆਂ ਦੇ ਸਭ ਤੋਂ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ਾਲੀ ਵੈਕਟਰਾਂ ਵਿੱਚੋਂ ਇੱਕ ਹਨ, ਜੋ ਖਤਰਨਾਕ ਰੋਗਾਣੂਆਂ ਦੀ ਇੱਕ ਵਿਸ਼ਾਲ ਸ਼੍ਰੇਣੀ ਫੈਲਾਉਂਦੇ ਹਨ ਅਤੇ ਵਿਸ਼ਵਵਿਆਪੀ ਜਨਤਕ ਸਿਹਤ ਲਈ ਇੱਕ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਖ਼ਤਰਾ ਪੈਦਾ ਕਰਦੇ ਹਨ। ਕਿਊਲੇਕਸ ਪਾਈਪੀਅਨਜ਼, ਏਡੀਜ਼ ਏਜੀਪਟੀ, ਅਤੇ ਐਨੋਫਲੀਜ਼ ਗੈਂਬੀਆ ਵਰਗੀਆਂ ਪ੍ਰਜਾਤੀਆਂ ਖਾਸ ਤੌਰ 'ਤੇ ਵਾਇਰਸ, ਬੈਕਟੀਰੀਆ ਅਤੇ ਪਰਜੀਵੀਆਂ ਨੂੰ ਸੰਚਾਰਿਤ ਕਰਨ ਲਈ ਜਾਣੀਆਂ ਜਾਂਦੀਆਂ ਹਨ, ਜਿਸ ਕਾਰਨ ਹਰ ਸਾਲ ਲੱਖਾਂ ਲਾਗਾਂ ਅਤੇ ਅਣਗਿਣਤ ਮੌਤਾਂ ਹੁੰਦੀਆਂ ਹਨ। ਉਦਾਹਰਣ ਵਜੋਂ, ਕਿਊਲੇਕਸ ਪਾਈਪੀਅਨਜ਼ ਵੈਸਟ ਨੀਲ ਵਾਇਰਸ ਅਤੇ ਸੇਂਟ ਲੂਈਸ ਇਨਸੇਫਲਾਈਟਿਸ ਵਾਇਰਸ ਵਰਗੇ ਅਰਬੋਵਾਇਰਸ, ਅਤੇ ਨਾਲ ਹੀ ਏਵੀਅਨ ਮਲੇਰੀਆ ਵਰਗੇ ਪਰਜੀਵੀ ਰੋਗਾਂ ਦਾ ਇੱਕ ਪ੍ਰਮੁੱਖ ਵੈਕਟਰ ਹੈ। ਹਾਲੀਆ ਖੋਜ ਨੇ ਇਹ ਵੀ ਦਿਖਾਇਆ ਹੈ ਕਿ ਕਿਊਲੇਕਸ ਪਾਈਪੀਅਨਜ਼ ਬੈਸੀਲਸ ਸੇਰੀਅਸ ਅਤੇ ਸਟੈਫ਼ੀਲੋਕੋਕਸ ਵਾਰਵਿਕੀ ਵਰਗੇ ਨੁਕਸਾਨਦੇਹ ਬੈਕਟੀਰੀਆ ਦੇ ਵੈਕਟਰ ਅਤੇ ਸੰਚਾਰ ਵਿੱਚ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਭੂਮਿਕਾ ਨਿਭਾਉਂਦੇ ਹਨ, ਜੋ ਭੋਜਨ ਨੂੰ ਦੂਸ਼ਿਤ ਕਰਦੇ ਹਨ ਅਤੇ ਜਨਤਕ ਸਿਹਤ ਸਮੱਸਿਆਵਾਂ ਨੂੰ ਵਧਾਉਂਦੇ ਹਨ। ਨਿਯੰਤਰਣ ਤਰੀਕਿਆਂ ਪ੍ਰਤੀ ਮੱਛਰਾਂ ਦੀ ਉੱਚ ਅਨੁਕੂਲਤਾ, ਬਚਣਯੋਗਤਾ ਅਤੇ ਵਿਰੋਧ ਉਹਨਾਂ ਨੂੰ ਨਿਯੰਤਰਣ ਕਰਨਾ ਮੁਸ਼ਕਲ ਬਣਾਉਂਦਾ ਹੈ ਅਤੇ ਇੱਕ ਸਥਾਈ ਖ਼ਤਰਾ ਪੈਦਾ ਕਰਦਾ ਹੈ।
ਰਸਾਇਣਕ ਕੀਟਨਾਸ਼ਕ ਮੱਛਰਾਂ ਦੇ ਨਿਯੰਤਰਣ ਵਿੱਚ ਇੱਕ ਮੁੱਖ ਸਾਧਨ ਹਨ, ਖਾਸ ਕਰਕੇ ਮੱਛਰਾਂ ਤੋਂ ਪੈਦਾ ਹੋਣ ਵਾਲੀਆਂ ਬਿਮਾਰੀਆਂ ਦੇ ਪ੍ਰਕੋਪ ਦੌਰਾਨ। ਪਾਈਰੇਥ੍ਰੋਇਡਜ਼, ਆਰਗੈਨੋਫੋਸਫੇਟਸ ਅਤੇ ਕਾਰਬਾਮੇਟਸ ਸਮੇਤ ਕੀਟਨਾਸ਼ਕਾਂ ਦੀਆਂ ਕਈ ਸ਼੍ਰੇਣੀਆਂ, ਮੱਛਰਾਂ ਦੀ ਆਬਾਦੀ ਅਤੇ ਬਿਮਾਰੀ ਦੇ ਸੰਚਾਰ ਨੂੰ ਘਟਾਉਣ ਲਈ ਵਿਆਪਕ ਤੌਰ 'ਤੇ ਵਰਤੀਆਂ ਜਾਂਦੀਆਂ ਹਨ। ਹਾਲਾਂਕਿ, ਇਹਨਾਂ ਰਸਾਇਣਾਂ ਦੀ ਵਿਆਪਕ ਅਤੇ ਲੰਬੇ ਸਮੇਂ ਦੀ ਵਰਤੋਂ ਨੇ ਵਾਤਾਵਰਣ ਅਤੇ ਜਨਤਕ ਸਿਹਤ ਸੰਬੰਧੀ ਗੰਭੀਰ ਚਿੰਤਾਵਾਂ ਪੈਦਾ ਕੀਤੀਆਂ ਹਨ, ਜਿਸ ਵਿੱਚ ਈਕੋਸਿਸਟਮ ਵਿਘਨ, ਗੈਰ-ਨਿਸ਼ਾਨਾ ਪ੍ਰਜਾਤੀਆਂ 'ਤੇ ਨੁਕਸਾਨਦੇਹ ਪ੍ਰਭਾਵ, ਅਤੇ ਮੱਛਰਾਂ ਦੀ ਆਬਾਦੀ ਵਿੱਚ ਕੀਟਨਾਸ਼ਕ ਪ੍ਰਤੀਰੋਧ ਦਾ ਤੇਜ਼ੀ ਨਾਲ ਵਿਕਾਸ ਸ਼ਾਮਲ ਹੈ।11,12,13,14ਇਹ ਵਿਰੋਧ ਬਹੁਤ ਸਾਰੇ ਰਵਾਇਤੀ ਕੀਟਨਾਸ਼ਕਾਂ ਦੀ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ੀਲਤਾ ਨੂੰ ਕਾਫ਼ੀ ਘਟਾਉਂਦਾ ਹੈ, ਜੋ ਇਹਨਾਂ ਵਿਕਸਤ ਹੋ ਰਹੇ ਖਤਰਿਆਂ ਦਾ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ਾਲੀ ਢੰਗ ਨਾਲ ਮੁਕਾਬਲਾ ਕਰਨ ਲਈ ਕਾਰਜ ਦੇ ਨਵੇਂ ਢੰਗਾਂ ਵਾਲੇ ਨਵੀਨਤਾਕਾਰੀ ਰਸਾਇਣਕ ਹੱਲਾਂ ਦੀ ਤੁਰੰਤ ਲੋੜ ਨੂੰ ਉਜਾਗਰ ਕਰਦਾ ਹੈ।11,12,13,14ਇਨ੍ਹਾਂ ਗੰਭੀਰ ਚੁਣੌਤੀਆਂ ਦਾ ਸਾਹਮਣਾ ਕਰਨ ਲਈ, ਖੋਜਕਰਤਾ ਬਾਇਓਕੰਟਰੋਲ, ਜੈਨੇਟਿਕ ਇੰਜੀਨੀਅਰਿੰਗ, ਅਤੇ ਏਕੀਕ੍ਰਿਤ ਵੈਕਟਰ ਪ੍ਰਬੰਧਨ (IVM) ਵਰਗੀਆਂ ਵਿਕਲਪਿਕ ਰਣਨੀਤੀਆਂ ਵੱਲ ਮੁੜ ਰਹੇ ਹਨ। ਇਹ ਪਹੁੰਚ ਟਿਕਾਊ, ਲੰਬੇ ਸਮੇਂ ਦੇ ਮੱਛਰ ਨਿਯੰਤਰਣ ਲਈ ਵਾਅਦਾ ਦਰਸਾਉਂਦੇ ਹਨ। ਹਾਲਾਂਕਿ, ਮਹਾਂਮਾਰੀਆਂ ਅਤੇ ਐਮਰਜੈਂਸੀ ਦੌਰਾਨ, ਤੇਜ਼ ਪ੍ਰਤੀਕਿਰਿਆ ਲਈ ਰਸਾਇਣਕ ਤਰੀਕੇ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਰਹਿੰਦੇ ਹਨ।
ਆਈਸੋਕੁਇਨੋਲੀਨ ਐਲਕਾਲਾਇਡ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਨਾਈਟ੍ਰੋਜਨ-ਯੁਕਤ ਹੇਟਰੋਸਾਈਕਲਿਕ ਮਿਸ਼ਰਣ ਹਨ ਜੋ ਪੌਦਿਆਂ ਦੇ ਰਾਜ ਵਿੱਚ ਵਿਆਪਕ ਤੌਰ 'ਤੇ ਵੰਡੇ ਜਾਂਦੇ ਹਨ, ਜਿਸ ਵਿੱਚ ਅਮਰੀਲੀਡੇਸੀ, ਰੂਬੀਆਸੀ, ਮੈਗਨੋਲੀਆਸੀ, ਪਾਪਾਵੇਰੇਸੀ, ਬਰਬੇਰੀਡੇਸੀ, ਅਤੇ ਮੇਨੀਸਪਰਮੇਸੀ ਵਰਗੇ ਪਰਿਵਾਰ ਸ਼ਾਮਲ ਹਨ।30 ਪਿਛਲੇ ਅਧਿਐਨਾਂ ਨੇ ਪੁਸ਼ਟੀ ਕੀਤੀ ਹੈ ਕਿ ਆਈਸੋਕੁਇਨੋਲੀਨ ਐਲਕਾਲਾਇਡਜ਼ ਵਿੱਚ ਵਿਭਿੰਨ ਜੈਵਿਕ ਗਤੀਵਿਧੀਆਂ ਅਤੇ ਢਾਂਚਾਗਤ ਵਿਸ਼ੇਸ਼ਤਾਵਾਂ ਹੁੰਦੀਆਂ ਹਨ, ਜਿਸ ਵਿੱਚ ਕੀਟਨਾਸ਼ਕ, ਐਂਟੀਡਾਇਬੀਟਿਕ, ਐਂਟੀਟਿਊਮਰ, ਐਂਟੀਫੰਗਲ, ਐਂਟੀ-ਇਨਫਲੇਮੇਟਰੀ, ਐਂਟੀਬੈਕਟੀਰੀਅਲ, ਐਂਟੀਪੈਰਾਸੀਟਿਕ, ਐਂਟੀਆਕਸੀਡੈਂਟ, ਐਂਟੀਵਾਇਰਲ ਅਤੇ ਨਿਊਰੋਪ੍ਰੋਟੈਕਟਿਵ ਪ੍ਰਭਾਵ ਸ਼ਾਮਲ ਹਨ।
ਇਸ ਅਧਿਐਨ ਵਿੱਚ, ਸਾਰੇ ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਲਈ χ² ਮੁੱਲ ਨਾਜ਼ੁਕ ਥ੍ਰੈਸ਼ਹੋਲਡ ਤੋਂ ਹੇਠਾਂ ਸਨ, ਅਤੇ p ਮੁੱਲ 0.05 ਤੋਂ ਉੱਪਰ ਸਨ। ਇਹ ਨਤੀਜੇ LC₅₀ ਅਨੁਮਾਨਾਂ ਦੀ ਭਰੋਸੇਯੋਗਤਾ ਦੀ ਪੁਸ਼ਟੀ ਕਰਦੇ ਹਨ ਅਤੇ ਦਰਸਾਉਂਦੇ ਹਨ ਕਿ ਸੰਭਾਵੀ ਰਿਗਰੈਸ਼ਨ ਦੇਖੇ ਗਏ ਖੁਰਾਕ-ਪ੍ਰਤੀਕਿਰਿਆ ਸਬੰਧ ਨੂੰ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ਾਲੀ ਢੰਗ ਨਾਲ ਵਰਣਨ ਕਰ ਸਕਦਾ ਹੈ। ਇਸ ਲਈ, ਸਭ ਤੋਂ ਵੱਧ ਕਿਰਿਆਸ਼ੀਲ ਮਿਸ਼ਰਣ (1a) ਦੇ ਆਧਾਰ 'ਤੇ ਗਣਨਾ ਕੀਤੇ ਗਏ LC₅₀ ਮੁੱਲ ਅਤੇ ਜ਼ਹਿਰੀਲੇਪਣ ਸੂਚਕਾਂਕ (TIs) ਬਹੁਤ ਭਰੋਸੇਮੰਦ ਹਨ ਅਤੇ ਜ਼ਹਿਰੀਲੇ ਪ੍ਰਭਾਵਾਂ ਦੀ ਤੁਲਨਾ ਕਰਨ ਲਈ ਢੁਕਵੇਂ ਹਨ।
12 ਨਵੇਂ ਸਿੰਥੇਸਾਈਜ਼ਡ ਥਿਓਫੀਨ-ਆਈਸੋਕੁਇਨੋਲਿਨੋਨ ਡੈਰੀਵੇਟਿਵਜ਼ ਅਤੇ ਉਹਨਾਂ ਦੇ ਪੂਰਵਗਾਮੀ 1a ਦੇ ਦੋ ਮੁੱਖ ਮੱਛਰ ਨਿਊਰੋਨਲ ਟੀਚਿਆਂ - ਐਸੀਟਿਲਕੋਲੀਨੇਸਟੇਰੇਸ (AChE) ਅਤੇ ਨਿਕੋਟਿਨਿਕ ਐਸੀਟਿਲਕੋਲੀਨ ਰੀਸੈਪਟਰ (nAChR) - ਦੇ ਨਾਲ ਪਰਸਪਰ ਪ੍ਰਭਾਵ ਦਾ ਮੁਲਾਂਕਣ ਕਰਨ ਲਈ, ਅਸੀਂ ਅਣੂ ਡੌਕਿੰਗ ਮਾਡਲਿੰਗ ਕੀਤੀ। ਇਹਨਾਂ ਟੀਚਿਆਂ ਨੂੰ ਲਾਰਵਾ ਮੌਤ ਦੇ ਟੈਸਟਾਂ ਵਿੱਚ ਦੇਖੇ ਗਏ ਨਿਊਰੋਟੌਕਸਿਕ ਲੱਛਣਾਂ ਦੇ ਅਧਾਰ ਤੇ ਚੁਣਿਆ ਗਿਆ ਸੀ, ਜੋ ਕਿ ਕਮਜ਼ੋਰ ਨਿਊਰੋਨਲ ਸਿਗਨਲਿੰਗ ਨੂੰ ਦਰਸਾਉਂਦਾ ਹੈ। ਇਸ ਤੋਂ ਇਲਾਵਾ, ਇਹਨਾਂ ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਦੀ ਔਰਗੈਨੋਫੋਸਫੇਟਸ ਅਤੇ ਨਿਓਨੀਕੋਟਿਨੋਇਡਜ਼ ਨਾਲ ਢਾਂਚਾਗਤ ਸਮਾਨਤਾ ਇਹਨਾਂ ਟੀਚਿਆਂ ਦੀ ਤਰਜੀਹੀ ਚੋਣ ਦਾ ਸਮਰਥਨ ਕਰਦੀ ਹੈ, ਕਿਉਂਕਿ ਔਰਗੈਨੋਫੋਸਫੇਟਸ ਅਤੇ ਨਿਓਨੀਕੋਟਿਨੋਇਡਜ਼ ਕ੍ਰਮਵਾਰ ACHE ਨੂੰ ਰੋਕ ਕੇ ਅਤੇ nAChR ਨੂੰ ਸਰਗਰਮ ਕਰਕੇ ਆਪਣੇ ਜ਼ਹਿਰੀਲੇ ਪ੍ਰਭਾਵਾਂ ਨੂੰ ਲਾਗੂ ਕਰਦੇ ਹਨ।
ਇਸ ਤੋਂ ਇਲਾਵਾ, ਕਈ ਮਿਸ਼ਰਣ (1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, ਅਤੇ 7 ਸਮੇਤ) SER280 ਨਾਲ ਪਰਸਪਰ ਪ੍ਰਭਾਵ ਪਾਉਂਦੇ ਹਨ। SER280 ਅਵਸ਼ੇਸ਼ ਕ੍ਰਿਸਟਲ ਬਣਤਰ ਦੇ ਰੂਪਾਂ ਨੂੰ ਆਕਾਰ ਦੇਣ ਵਿੱਚ ਸ਼ਾਮਲ ਹਨ ਅਤੇ BT7 ਦੇ ਰੀਡੋਪੇਟਿਡ ਰੂਪਾਂਤਰਣ ਵਿੱਚ ਸੁਰੱਖਿਅਤ ਹਨ। ਪਰਸਪਰ ਪ੍ਰਭਾਵ ਮੋਡਾਂ ਦੀ ਇਹ ਵਿਭਿੰਨਤਾ ਸਰਗਰਮ ਸਾਈਟ ਵਿੱਚ ਇਹਨਾਂ ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਦੀ ਅਨੁਕੂਲਤਾ ਨੂੰ ਉਜਾਗਰ ਕਰਦੀ ਹੈ, SER280 ਅਤੇ GLU359 ਸੰਭਾਵੀ ਤੌਰ 'ਤੇ ਡੌਕਿੰਗ ਹਾਲਤਾਂ ਵਿੱਚ ਅਨੁਕੂਲ ਐਂਕਰ ਸਾਈਟਾਂ ਵਜੋਂ ਸੇਵਾ ਕਰਦੇ ਹਨ। ਸਿੰਥੈਟਿਕ ਡੈਰੀਵੇਟਿਵਜ਼ ਅਤੇ GLU359 ਅਤੇ SER280 ਵਰਗੇ ਮੁੱਖ ਅਵਸ਼ੇਸ਼ਾਂ ਵਿਚਕਾਰ ਦੇਖੇ ਗਏ ਅਕਸਰ ਪਰਸਪਰ ਪ੍ਰਭਾਵ, ਜੋ ਕਿ ਮਨੁੱਖੀ ਐਸੀਟਿਲਕੋਲੀਨੇਸਟਰੇਸ (AChE) ਵਿੱਚ ਜਾਣੇ ਜਾਂਦੇ SER-HIS-GLU ਉਤਪ੍ਰੇਰਕ ਟ੍ਰਾਈਡ ਦੇ ਹਿੱਸੇ ਹਨ, ਇਸ ਪਰਿਕਲਪਨਾ ਦਾ ਹੋਰ ਸਮਰਥਨ ਕਰਦੇ ਹਨ ਕਿ ਇਹ ਮਿਸ਼ਰਣ ਉਤਪ੍ਰੇਰਕ ਤੌਰ 'ਤੇ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਸਾਈਟਾਂ ਨਾਲ ਜੁੜ ਕੇ ACHE 'ਤੇ ਸ਼ਕਤੀਸ਼ਾਲੀ ਰੋਕਥਾਮ ਪ੍ਰਭਾਵ ਪਾ ਸਕਦੇ ਹਨ।29,61,64
ਖਾਸ ਤੌਰ 'ਤੇ, ਮਿਸ਼ਰਣ 6 ਅਤੇ ਇਸਦੇ ਪੂਰਵਗਾਮੀ 1a ਨੇ ਬਾਇਓਐਸੇ ਵਿੱਚ ਲਾਰਵੇ ਦੇ ਵਿਰੁੱਧ ਸਭ ਤੋਂ ਸ਼ਕਤੀਸ਼ਾਲੀ ਗਤੀਵਿਧੀ ਦਾ ਪ੍ਰਦਰਸ਼ਨ ਕੀਤਾ, ਲੜੀ ਦੇ ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਵਿੱਚੋਂ ਸਭ ਤੋਂ ਘੱਟ LC₅₀ ਮੁੱਲ ਪ੍ਰਦਰਸ਼ਿਤ ਕੀਤੇ। ਅਣੂ ਪੱਧਰ 'ਤੇ, ਮਿਸ਼ਰਣ 6 GLU359 ਸਾਈਟ 'ਤੇ ਕਲੋਰਪਾਈਰੀਫੋਸ ਨਾਲ ਇੱਕ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਪਰਸਪਰ ਪ੍ਰਭਾਵ ਪ੍ਰਦਰਸ਼ਿਤ ਕਰਦਾ ਹੈ, ਜਦੋਂ ਕਿ ਮਿਸ਼ਰਣ 1a SER280 ਨਾਲ ਹਾਈਡ੍ਰੋਜਨ ਬਾਂਡ ਰਾਹੀਂ ਰੀ-ਡੋਪਡ BT7 ਨਾਲ ਓਵਰਲੈਪ ਹੁੰਦਾ ਹੈ। GLU359 ਅਤੇ SER280 ਦੋਵੇਂ BT7 ਦੇ ਮੂਲ ਕ੍ਰਿਸਟਲੋਗ੍ਰਾਫਿਕ ਬਾਈਡਿੰਗ ਰੂਪਾਂਤਰਣ ਵਿੱਚ ਮੌਜੂਦ ਹਨ ਅਤੇ ਐਸੀਟਿਲਕੋਲੀਨੇਸਟਰੇਸ (SER–HIS–GLU) ਦੇ ਸੁਰੱਖਿਅਤ ਉਤਪ੍ਰੇਰਕ ਟ੍ਰਿਪਲੇਟ ਦੇ ਹਿੱਸੇ ਹਨ, ਜੋ ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਦੀ ਰੋਕਥਾਮ ਗਤੀਵਿਧੀ ਨੂੰ ਬਣਾਈ ਰੱਖਣ ਵਿੱਚ ਇਹਨਾਂ ਪਰਸਪਰ ਪ੍ਰਭਾਵ ਦੇ ਕਾਰਜਸ਼ੀਲ ਮਹੱਤਵ ਨੂੰ ਉਜਾਗਰ ਕਰਦੇ ਹਨ (ਚਿੱਤਰ 10)।
BT7 ਡੈਰੀਵੇਟਿਵਜ਼ (ਮੂਲ ਅਤੇ ਪੁਨਰਗਠਿਤ BT7 ਸਮੇਤ) ਅਤੇ ਕਲੋਰਪਾਈਰੀਫੋਸ ਵਿਚਕਾਰ ਬਾਈਡਿੰਗ ਸਾਈਟਾਂ ਵਿੱਚ ਦੇਖੀ ਗਈ ਸਮਾਨਤਾ, ਖਾਸ ਤੌਰ 'ਤੇ ਉਤਪ੍ਰੇਰਕ ਗਤੀਵਿਧੀ ਲਈ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਅਵਸ਼ੇਸ਼ਾਂ 'ਤੇ, ਇਹਨਾਂ ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਵਿਚਕਾਰ ਰੋਕਥਾਮ ਦੀ ਇੱਕ ਸਾਂਝੀ ਵਿਧੀ ਦਾ ਜ਼ੋਰਦਾਰ ਸੁਝਾਅ ਦਿੰਦੀ ਹੈ। ਕੁੱਲ ਮਿਲਾ ਕੇ, ਇਹ ਨਤੀਜੇ ਥਿਓਫੀਨ-ਆਈਸੋਕੁਇਨੋਲਿਨੋਨ ਡੈਰੀਵੇਟਿਵਜ਼ ਦੀ ਉਹਨਾਂ ਦੇ ਸੁਰੱਖਿਅਤ ਅਤੇ ਜੈਵਿਕ ਤੌਰ 'ਤੇ ਸੰਬੰਧਿਤ ਪਰਸਪਰ ਪ੍ਰਭਾਵ ਦੇ ਕਾਰਨ ਬਹੁਤ ਸ਼ਕਤੀਸ਼ਾਲੀ ਐਸੀਟਿਲਕੋਲੀਨੇਸਟਰੇਸ ਇਨਿਹਿਬਟਰਾਂ ਦੇ ਰੂਪ ਵਿੱਚ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਸੰਭਾਵਨਾ ਦੀ ਪੁਸ਼ਟੀ ਕਰਦੇ ਹਨ।
ਅਣੂ ਡੌਕਿੰਗ ਨਤੀਜਿਆਂ ਅਤੇ ਲਾਰਵੇ ਬਾਇਓਐਸੇ ਦੇ ਨਤੀਜਿਆਂ ਵਿਚਕਾਰ ਇੱਕ ਮਜ਼ਬੂਤ ਸਬੰਧ ਇਸ ਗੱਲ ਦੀ ਪੁਸ਼ਟੀ ਕਰਦਾ ਹੈ ਕਿ ਐਸੀਟਿਲਕੋਲੀਨੇਸਟਰੇਸ (AChE) ਅਤੇ ਨਿਕੋਟਿਨਿਕ ਐਸੀਟਿਲਕੋਲੀਨ ਰੀਸੈਪਟਰ (nAChR) ਸਿੰਥੇਸਾਈਜ਼ਡ ਥਿਓਫੀਨ-ਆਈਸੋਕੁਇਨੋਲੀਨੋਨ ਡੈਰੀਵੇਟਿਵਜ਼ ਦੇ ਪ੍ਰਾਇਮਰੀ ਨਿਊਰੋਟੌਕਸਿਕ ਟੀਚੇ ਹਨ। ਹਾਲਾਂਕਿ ਡੌਕਿੰਗ ਨਤੀਜੇ ਰੀਸੈਪਟਰ-ਲਿਗੈਂਡ ਐਫੀਨਿਟੀ ਬਾਰੇ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਜਾਣਕਾਰੀ ਪ੍ਰਦਾਨ ਕਰਦੇ ਹਨ, ਇਹ ਮੰਨਿਆ ਜਾਣਾ ਚਾਹੀਦਾ ਹੈ ਕਿ ਇਕੱਲੇ ਬਾਈਡਿੰਗ ਊਰਜਾ ਵਿਵੋ ਵਿੱਚ ਕੀਟਨਾਸ਼ਕ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ੀਲਤਾ ਨੂੰ ਪੂਰੀ ਤਰ੍ਹਾਂ ਸਮਝਾਉਣ ਲਈ ਨਾਕਾਫ਼ੀ ਹੈ। ਸਮਾਨ ਡੌਕਿੰਗ ਵਿਸ਼ੇਸ਼ਤਾਵਾਂ ਵਾਲੇ ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਵਿਚਕਾਰ LC₅₀ ਮੁੱਲਾਂ ਵਿੱਚ ਅੰਤਰ ਕੀੜਿਆਂ ਵਿੱਚ ਪਾਚਕ ਸਥਿਰਤਾ, ਸਮਾਈ, ਜੈਵ ਉਪਲਬਧਤਾ ਅਤੇ ਵੰਡ ਵਰਗੇ ਕਾਰਕਾਂ ਕਰਕੇ ਹੋ ਸਕਦੇ ਹਨ।⁶⁰,⁶⁴ਹਾਲਾਂਕਿ, ਤਰਕਸ਼ੀਲ ਢਾਂਚਾਗਤ ਡਿਜ਼ਾਈਨ, ਕੰਪਿਊਟਰ ਸਿਮੂਲੇਸ਼ਨ ਦੁਆਰਾ ਸਿਮੂਲੇਟ ਕੀਤਾ ਗਿਆ ਉੱਚ ਰੀਸੈਪਟਰ ਐਫੀਨਿਟੀ, ਅਤੇ ਸ਼ਕਤੀਸ਼ਾਲੀ ਜੈਵਿਕ ਗਤੀਵਿਧੀ ਇਸ ਵਿਚਾਰ ਦਾ ਜ਼ੋਰਦਾਰ ਸਮਰਥਨ ਕਰਦੀ ਹੈ ਕਿ AChE ਅਤੇ nAChRs ਦੇਖੇ ਗਏ ਨਿਊਰੋਟੌਕਸਿਟੀ ਦੇ ਮੁੱਖ ਵਿਚੋਲੇ ਹਨ।
ਸਿੱਟੇ ਵਜੋਂ, ਸਿੰਥੇਸਾਈਜ਼ਡ ਥਿਓਫੀਨ-ਆਈਸੋਕੁਇਨੋਲਿਨੋਨ ਹਾਈਬ੍ਰਿਡ ਵਿੱਚ ਮੁੱਖ ਢਾਂਚਾਗਤ ਅਤੇ ਕਾਰਜਸ਼ੀਲ ਤੱਤ ਹੁੰਦੇ ਹਨ ਜੋ ਜਾਣੇ-ਪਛਾਣੇ ਨਿਊਰੋਐਕਟਿਵ ਕੀਟਨਾਸ਼ਕਾਂ ਦੇ ਨਾਲ ਵੱਡੇ ਪੱਧਰ 'ਤੇ ਅਨੁਕੂਲ ਹੁੰਦੇ ਹਨ। ਪੂਰਕ ਪਰਸਪਰ ਪ੍ਰਭਾਵ ਵਿਧੀਆਂ ਰਾਹੀਂ ਐਸੀਟਿਲਕੋਲੀਨੇਸਟਰੇਸ (AChE) ਅਤੇ ਨਿਕੋਟਿਨਿਕ ਐਸੀਟਿਲਕੋਲੀਨ ਰੀਸੈਪਟਰਾਂ (nAChRs) ਨਾਲ ਕੁਸ਼ਲਤਾ ਨਾਲ ਬੰਨ੍ਹਣ ਦੀ ਉਨ੍ਹਾਂ ਦੀ ਯੋਗਤਾ ਦੋਹਰੇ-ਨਿਸ਼ਾਨਾ ਕੀਟਨਾਸ਼ਕਾਂ ਦੇ ਰੂਪ ਵਿੱਚ ਉਨ੍ਹਾਂ ਦੀ ਸੰਭਾਵਨਾ ਨੂੰ ਉਜਾਗਰ ਕਰਦੀ ਹੈ। ਇਹ ਦੋਹਰਾ ਵਿਧੀ ਨਾ ਸਿਰਫ਼ ਕੀਟਨਾਸ਼ਕ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ੀਲਤਾ ਨੂੰ ਵਧਾਉਂਦੀ ਹੈ ਬਲਕਿ ਮੌਜੂਦਾ ਪ੍ਰਤੀਰੋਧ ਵਿਧੀਆਂ ਨੂੰ ਦੂਰ ਕਰਨ ਲਈ ਇੱਕ ਵਾਅਦਾ ਕਰਨ ਵਾਲੀ ਰਣਨੀਤੀ ਵੀ ਪ੍ਰਦਾਨ ਕਰਦੀ ਹੈ, ਜਿਸ ਨਾਲ ਇਹ ਮਿਸ਼ਰਣ ਅਗਲੀ ਪੀੜ੍ਹੀ ਦੇ ਮੱਛਰ ਨਿਯੰਤਰਣ ਏਜੰਟਾਂ ਦੇ ਵਿਕਾਸ ਲਈ ਵਾਅਦਾ ਕਰਨ ਵਾਲੇ ਉਮੀਦਵਾਰ ਬਣਦੇ ਹਨ।
ਅਣੂ ਗਤੀਸ਼ੀਲਤਾ (MD) ਸਿਮੂਲੇਸ਼ਨਾਂ ਦੀ ਵਰਤੋਂ ਅਣੂ ਡੌਕਿੰਗ ਨਤੀਜਿਆਂ ਨੂੰ ਪ੍ਰਮਾਣਿਤ ਕਰਨ ਅਤੇ ਵਧਾਉਣ ਲਈ ਕੀਤੀ ਜਾਂਦੀ ਹੈ, ਜੋ ਸਰੀਰਕ ਤੌਰ 'ਤੇ ਯਥਾਰਥਵਾਦੀ ਸਥਿਤੀਆਂ ਦੇ ਅਧੀਨ ਲਿਗੈਂਡ-ਟਾਰਗੇਟ ਪਰਸਪਰ ਪ੍ਰਭਾਵ ਦਾ ਵਧੇਰੇ ਯਥਾਰਥਵਾਦੀ ਅਤੇ ਸਮਾਂ-ਨਿਰਭਰ ਮੁਲਾਂਕਣ ਪ੍ਰਦਾਨ ਕਰਦੇ ਹਨ। ਹਾਲਾਂਕਿ ਅਣੂ ਡੌਕਿੰਗ ਸੰਭਾਵੀ ਬਾਈਡਿੰਗ ਸਥਿਤੀਆਂ ਅਤੇ ਸੰਬੰਧਾਂ ਬਾਰੇ ਕੀਮਤੀ ਸ਼ੁਰੂਆਤੀ ਜਾਣਕਾਰੀ ਪ੍ਰਦਾਨ ਕਰ ਸਕਦੀ ਹੈ, ਇਹ ਇੱਕ ਸਥਿਰ ਮਾਡਲ ਹੈ ਅਤੇ ਰੀਸੈਪਟਰ ਲਚਕਤਾ, ਘੋਲਨ ਵਾਲੀ ਗਤੀਸ਼ੀਲਤਾ, ਜਾਂ ਅਣੂ ਪਰਸਪਰ ਪ੍ਰਭਾਵ ਵਿੱਚ ਅਸਥਾਈ ਉਤਰਾਅ-ਚੜ੍ਹਾਅ ਲਈ ਜ਼ਿੰਮੇਵਾਰ ਨਹੀਂ ਹੈ। ਇਸ ਲਈ, MD ਸਿਮੂਲੇਸ਼ਨ ਸਮੇਂ ਦੇ ਨਾਲ ਲਿਗੈਂਡ ਅਤੇ ਪ੍ਰੋਟੀਨ ਵਿੱਚ ਗੁੰਝਲਦਾਰ ਸਥਿਰਤਾ, ਪਰਸਪਰ ਪ੍ਰਭਾਵ ਮਜ਼ਬੂਤੀ, ਅਤੇ ਸੰਰਚਨਾਤਮਕ ਤਬਦੀਲੀਆਂ ਦਾ ਮੁਲਾਂਕਣ ਕਰਨ ਲਈ ਇੱਕ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਪੂਰਕ ਵਿਧੀ ਹੈ।60,62,71
ਨਿਕੋਟਿਨਿਕ ਐਸੀਟਿਲਕੋਲੀਨ ਰੀਸੈਪਟਰ (nAChR) ਦੇ ਮੁਕਾਬਲੇ ਐਸੀਟਿਲਕੋਲੀਨੈਸਟੇਰੇਸ (AChE) ਲਈ ਉਹਨਾਂ ਦੀਆਂ ਉੱਤਮ ਬਾਈਡਿੰਗ ਵਿਸ਼ੇਸ਼ਤਾਵਾਂ ਦੇ ਆਧਾਰ 'ਤੇ, ਅਸੀਂ ਅਣੂ ਗਤੀਸ਼ੀਲਤਾ (MD) ਸਿਮੂਲੇਸ਼ਨਾਂ ਲਈ ਮੂਲ ਅਣੂ 1a (ਸਭ ਤੋਂ ਘੱਟ LC₅₀ ਮੁੱਲ ਦੇ ਨਾਲ) ਅਤੇ ਸਭ ਤੋਂ ਵੱਧ ਕਿਰਿਆਸ਼ੀਲ ਥਿਓਫੀਨ-ਆਈਸੋਕੁਇਨੋਲੀਨ ਮਿਸ਼ਰਣ 6 ਨੂੰ ਚੁਣਿਆ। ਟੀਚਾ ਇਹ ਮੁਲਾਂਕਣ ਕਰਨਾ ਸੀ ਕਿ ਕੀ AChE ਸਰਗਰਮ ਸਾਈਟ ਵਿੱਚ ਉਹਨਾਂ ਦੀ ਬਾਈਡਿੰਗ ਰੂਪਾਂਤਰਣ 100 ns ਸਿਮੂਲੇਸ਼ਨ ਤੋਂ ਵੱਧ ਸਥਿਰ ਰਹੀ ਹੈ ਅਤੇ ਉਹਨਾਂ ਦੇ ਬਾਈਡਿੰਗ ਵਿਵਹਾਰ ਦੀ ਤੁਲਨਾ ਕਲੋਰਪਾਈਰੀਫੋਸ ਅਤੇ ਰੀਬਾਉਂਡ ਕੋਕ੍ਰਿਸਟਲਾਈਜ਼ਡ AChE ਇਨਿਹਿਬਟਰ BT7 ਨਾਲ ਕਰਨਾ ਸੀ।
ਅਣੂ ਗਤੀਸ਼ੀਲਤਾ ਸਿਮੂਲੇਸ਼ਨਾਂ ਵਿੱਚ ਸਮੁੱਚੀ ਗੁੰਝਲਦਾਰ ਸਥਿਰਤਾ ਦਾ ਮੁਲਾਂਕਣ ਕਰਨ ਲਈ ਰੂਟ ਮੀਨ ਵਰਗ ਭਟਕਣਾ (RMSD); ਅਵਸ਼ੇਸ਼ ਲਚਕਤਾ ਦਾ ਅਧਿਐਨ ਕਰਨ ਲਈ ਰੂਟ ਮੀਨ ਵਰਗ ਭਟਕਣਾ (RMSF); ਅਤੇ ਹਾਈਡ੍ਰੋਜਨ ਬਾਂਡਾਂ, ਹਾਈਡ੍ਰੋਫੋਬਿਕ ਸੰਪਰਕਾਂ, ਅਤੇ ਆਇਓਨਿਕ ਪਰਸਪਰ ਕ੍ਰਿਆਵਾਂ (ਪੂਰਕ ਡੇਟਾ) ਦੀ ਸਥਿਰਤਾ ਨਿਰਧਾਰਤ ਕਰਨ ਲਈ ਲਿਗੈਂਡ-ਸਵੀਕਾਰਕ ਪਰਸਪਰ ਕ੍ਰਿਆ ਵਿਸ਼ਲੇਸ਼ਣ ਸ਼ਾਮਲ ਸਨ। ਹਾਲਾਂਕਿ ਸਾਰੇ ਲਿਗੈਂਡਾਂ ਲਈ RMSD ਅਤੇ RMSF ਮੁੱਲ ਇੱਕ ਸਥਿਰ ਸੀਮਾ ਦੇ ਅੰਦਰ ਰਹੇ, ਜੋ ਕਿ ACHE-ਲਿਗੈਂਡ ਕੰਪਲੈਕਸ (ਚਿੱਤਰ 12) ਵਿੱਚ ਕੋਈ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਸੰਰਚਨਾਤਮਕ ਤਬਦੀਲੀਆਂ ਦਾ ਸੰਕੇਤ ਨਹੀਂ ਦਿੰਦੇ ਹਨ, ਇਹ ਮਾਪਦੰਡ ਇਕੱਲੇ ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਵਿਚਕਾਰ ਬਾਈਡਿੰਗ ਪੁੰਜ ਵਿੱਚ ਅੰਤਰ ਨੂੰ ਪੂਰੀ ਤਰ੍ਹਾਂ ਸਮਝਾਉਣ ਲਈ ਨਾਕਾਫ਼ੀ ਹਨ।
ਪੋਸਟ ਸਮਾਂ: ਦਸੰਬਰ-15-2025